Genetika Kanker (Ninik Sukartini)

 GENETIKA KANKER

Ninik Sukartini

Departemen Patologi Klinik FKUI-RSCM

 

ABSTRAK

Kanker adalah suatu penyakit yang diakibatkan oleh proliferasi sel yang tidak terkontrol. Proliferasi sel berlebihan yang menimbulkan massa tumor dapat menginvasi jaringan sekitar dan atau menimbulkan metastasis ke organ lain. Sel normal bertransformasi menjadi ganas akibat adanya perubahan gen yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sehingga menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol dan perubahan menjadi kanker. Perubahan genetik pada kanker dapat terjadi pada berbagai level, dapat berupa hilang atau bertambahnya seluruh kromosom atau berupa mutasi titik yang mempengaruhi nukleotida DNA. Proses terjadinya kanker atau dikenal sebagai karsinogenesis, merupakan proses multi-step yang menyebabkan akumulasi dari aberasi genetik pada sel. Aberasi dapat berupa mutasi gen, kelainan kromosom, dan atau kelainan epigenetik, yang semuanya menyebabkan perubahan ekspresi gen. Sampai saat ini diketahui lebih dari 500 gen terlibat dalam karsinogenesis. Secara umum ada empat golongan gen yang terlibat dalam karsinogenesis yaitu proto-onkogen, gen supresor tumor, gen yang mengatur apoptosis dan DNA repair-genes. Selain faktor genetik, lingkungan juga merupakan faktor yang berperan pada karsinogenesis.

PENDAHULUAN

Kanker adalah suatu penyakit yang diakibatkan karena proliferasi sel yang tidak terkontrol. Kanker bukan merupakan penyakit tunggal melainkan suatu istilah yang melibatkan lebih dari 300 kelainan histologi yang berbeda, Proliferasi sel berlebihan yang menimbulkan massa tumor dapat menginvasi jaringan sekitar dan atau menimbulkan metastasis ke organ lain. Sel normal yang bertransformasi menjadi ganas diakibatkan karena adanya perubahan gen yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sehingga menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol.¹

Proses terjadinya kanker atau dikenal sebagai karsinogenesis, merupakan serangkaian proses multi-step yang menyebabkan fungsi fisiologis sel berubah. Serangkaian proses tersebut melibatkan berbagai perubahan genetik yang terjadi pada berbagai level. Perubahan atau aberasi dapat berupa mutasi gen kelainan kromosom berupa hilang atau bertambahnya sebagian atau seluruh kromosom, dan atau kelainan epigenetik, yang semuanya menyebabkan perubahan ekspresi gen. Sampai saat ini diketahui lebih dari 500 gen terlibat dalam karsinogenesis. Secara umum, golongan gen yang terlibat dalam karsinogenesis adalah onkogen, gen supresor tumor, dan DNA repair-genes. Selain faktor genetik, lingkungan juga merupakan faktor yang berperan pada karsinogenesis.^1,2,3

KARSINOGENESIS

Karsinogenesis merupakan suatu rangkaian proses perubahan yang berulang dan membutuhkan waktu lama. Secara garis besar proses perubahan ini dibedakan atas proses inisiasi, promosi, dan progresi. Pada inisiasi terjadi proses yang cepat dan ireversibel yang disebabkan adanya paparan terhadap karsinogen, yang menyebabkan terjadinya aberasi pada gen. Bila kemudian terjadi aberasi yang berulang, terus menerus, dan dalam waktu yang sangat lama, proses ini disebut sebagai promosi. Proses promosi yang berlangsung terus menerus pada akhirnya akan menyebabkan transformasi sel menjadi ganas.^2,4 Salah satu model yang sering digunakan untuk menunjukkan karsinogenesis yang terjadi adalah model pada kanker kolorektal. Pada karsinogenesis kolorektal dijelaskan terjadinya perubahan dari epitel normal melalui beberapa tahap akibat adanya beberapa perubahan genetik sebelum akhirnya menjadi karsinoma.⁴

Mekanisme dasar yang terjadi pada karsinogenesis adalah mutasi. Penelitian menunjukkan bahwa diperlukan beberapa mutasi pada sel untuk dapat terjadinya kanker. Pada seseorang yang secara genetik membawa kelainan pada gen, akan lebih mudah untuk terjadinya kanker dibandingkan seseorang yang sebelumnya secara genetik sehat. Hal ini disebabkan karena pada orang yang secara inherited sudah membawa kelainan pada gen akan lebih mudah memicu terjadinya mutasi lain yang cukup untuk mengubah sel normal menjadi ganas.^3,5

Pada orang dengan gen yang sehat, mutasi genetik dapat terjadi sepanjang waktu selama masa hidup. Mutasi didapat ini yang lebih sering terjadi pada kanker. Beberapa mutasi dibuktikan terkait dengan paparan lingkungan seperti asap rokok, radiasi atau diet tertentu, namun demikian beberapa mutasi lain tidak diketahui dengan jelas penyebabnya.¹ Diduga mutasi tersebut terjadi secara random pada saat pembelahan sel. Pada pembelahan sel terjadi proses penyalinan seluruh DNA. Proses pembelahan sel yang cepat dengan begitu banyak DNA memungkinkan terjadinya kesalahan pada saat penyalinan. Setiap kali sel mengalami pembelahan, terdapat kemungkinan untuk terjadinya kesalahan penyalinan yang menyebabkan mutasi. Kemungkinan akumulasi terjadinya mutasi meningkat dengan semakin banyaknya proses pembelahan sel. Hal inilah yang menjelaskan risiko mendapat kanker meningkat seiring dengan pertambahan usia. Proses terjadinya mutasi akibat kesalahan penyalinan DNA dapat terjadi pada sel selama masa hidup. Pada umumnya sel dapat mendeteksi adanya perubahan tersebut dan melakukan perbaikan. Bila perbaikan tidak dapat dilakukan, sel akan mendapat sinyal untuk mengalami kematian sel atau apoptosis. Bila kemudian apoptosis tidak terjadi, hal ini akan merupakan awal terjadinya kanker.

ONKOGEN

Pada orang normal terdapat gen yang disebut sebagai proto-onkogen. Gen ini adalah suatu gen normal yang mengkode protein yang berfungsi membantu pengaturan proliferasi dan diferensiasi sel. Proto-onkogen merupakan bagian dari signaling network yang bertugas sebagai regulator positif pertumbuhan sel yang bereaksi terhadap adanya sinyal dari mitogen, sitokin maupun cell-to-cell contact. Bila terjadi mutasi atau over-ekspresi pada gen ini, maka fungsinya akan berubah menjadi onkogen. Pada keadaan proto-onkogen sudah berubah menjadi onkogen, maka gen ini akan teraktivasi terus menerus menyebabkan proliferasi sel berlebihan.^2,4,7

Dasar terjadinya perubahan proto-onkogen menjadi onkogen dapat melalui empat mekanisme. Mekanisme pertama adalah integrasi bagian dari genom retrovirus ke dalam sekuens proto onkogen. Hal ini akan mengakibatkan terjadinya gangguan kontrol transkripsi oleh proto-onkogen sehingga mengakibatkan peningkatan protein yang dihasilkan proto-onkogen. Mekanisme kedua adalah delesi atau mutasi titik pada proto-onkogen yang mengakibatkan peningkatan aktivitas proto-onkogen tanpa mengubah proses transkripsi. Mekanisme ketiga adalah amplifikasi gen yang mengakibatkan peningkatan jumlah copy proto-onkogen sehingga mengakibatkan peningkatan aktivitas proto-onkogen proses transkripsi, dan protein yang dihasilkan. Mekanisme keempat adalah chromosome rearrangement yang mengakibatkan perubahan produk proto-onkogen.⁴

GEN SUPRESOR TUMOR

Gen supresor tumor disebut juga sebagai anti-onkogen. Gen in berperan melindungi sel terhadap perubahan ke arah ganas. Secara normal gen supresor tumor berfungsi mengatur pembelahan sel, melakukan perbaikan DNA bila terjadi kerusakan atau kesalahan penyalinan, dan memberikan sinyal apoptosis terhadap sel. Hasil dari gen supresor tumor adalah menghambat pertumbuhan sel yang abnormal dan transformasi ke arah malignan. Bila terjadi mutasi pada gen supresor tumor yang menyebabkan gen ini tidak dapat bekerja dengan baik, maka akan terjadi pertumbuhan sel berlebihan yang memicu terjadinya kanker. Perbedaan mendasar antara onkogen dengan gen supresor tumor adalah onkogen merupakan hasil aktivasi proto-onkogen, sedangkan gen supresor tumor akan berperan pada terjadinya kanker bila terjadi deaktivasi. Selain itu berbeda dengan mutasi pada proto-onkogen yang umumnya bersifat dominan, mutasi pada gen supresor tumor pada umumnya bersifat resesif.^1,2,3,7

Secara garis besar gen supresor tumor dapat dibagi menjadi dua golongan yaitu gatekeepers dan caretakers. Gatekeepers adalah gen yang secara langsung mengatur pertumbuhan tumor dengan cara menghambat pembelahan sel atau menginduksi apoptosis. Inaktivasi gen caretakers tidak secara langsung menginduksi pertumbuhan tumor tetapi menyebabkan instabilitas genom yang menyebabkan peningkatan kecepatan mutasi sehingga meningkatkan pertumbuhan sel.⁷

DNA REPAIR GENES

Setiap sel diperkirakan kehilangan 10.000 basa pembentuk DNA setiap hari akibat proses pembelahan sel. Proses ini mengakibatkan adanya perubahan yang berpotensi mengakibatkan mutasi genetik Fungsi utama DNA repair genes adalah melakukan scan genom dan memperbaiki kerusakan atau kesalahan dalam penyalinan DNA pada proses replikasi.⁸

LINGKUNGAN

Faktor lingkungan yang berpengaruh terhadap karsinogenesis terbagi atas tiga kategori yaitu fisik, biologik dan kimia. Beberapa karsinogen fisik yang terbukti berperan terhadap terjadinya kanker antara lain adalah radiasi, iritasi kronik, dan serat silica. Radiasi sinar ultraviolet terbukti ada kaitannya dengan kejadian kanker kulit pada manusia. Karsinogen biologik yang dikaitkan dengan adanya keganasan contohnya adalah virus hepatitis B yang dikaitkan dengan karsinoma hati, virus Ebstein Barr yang dikaitkan dengan limfoma Hodgkin/Burkitt, dan Helicobacter pylori yang dikaitkan dengan kanker lambung. Karsinogen kimia yang banyak dikaitkan dengan kejadian kanker antara lain adalah asap rokok dan bahan penyedap makanan monosodium glutamat.^3,9

RINGKASAN

Kanker adalah suatu kelainan genetik yang menyebabkan hilangnya kontrol normal terhadap pertumbuhan sel. Mekanisme yang mendasari terjadinya kanker adalah mutasi pada germ line atau yang lebih sering terjadi pada sel somatik. Kanker adalah penyakit yang bersifat multifaktorial, melibatkan proses genetik pada karsinogenesis. Pada karsinogenesis secara garis besar terdapat tiga gen yang berperan penting yaitu onkogen, gen supresor tumor, dan DNA repair genes. Selain dari faktor genetik, faktor lingkungan juga berperan dalam merubah DNA sehingga menyebabkan proses keganasan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar V, Abbas A, Fausto N: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th ed, Elsevier/ Saunders, 2005; Chapter 7: Oncogenes and Tumor Suppressor Genes pp. 292-306.

2. Weinberg RA. Molecular mechanism of carcinogenesis. Available from: web.stanford.edu/dept/HPS/154/May27Weinberg.pdf.

3. National Cancer Institute. Physician Data Query (PDQ). Cancer Genetics Overview. 2/18/2014. Accessed at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/overview/healthprofessional on 3/7/2014.

4. Anderson MW, Reynolds SH, You M, Maronpot RM. Role of proto-oncogen activation in carcinogenesis.Environt Health Perspect. 1992;98:13-24.

5. Shay JW, Roninson IB. Hallmarks of senescence in carcinogenesis and cancer therapy. Oncogene. 2004;23:2919-33.

6. Haverkos HW. Viruses, chemicals and co-carcinogenesis. Oncogene. 2004;23:6492-99.

7. Hyland KM. Tumor suppressor genes and oncogenes : genes that prevent and cause cancer. Available from: biochemistry2. ucsf.edu/programs/ptf/.../Tumor SuppressLEC.pd

8. Ronen A, Glickman BW. Human DNA repair genes. Environ Mol Mutagen.2001;37(3):241-83.

9. Chen Y, Williams V, Filippova M, Filipov V, Duerksen-Huges P. Viral carcinogenesis: factors inducing DNA damage and virus integration. Cancers.2014;6:2155-86.